Fecha de recepción:04/02/2023Fecha de revisión:21/02/2023Fecha de aceptación: 12/03/2023

Introducción

El carcinoma de las células escamosas de cabeza y cuello [CECyC] es el 6º cáncer más común en el mundo. Se presenta muy heterogéneo por la multiplicidad de sitios y tejidos implicados, tales como las células epiteliales de orofaringe, laringe/hipofaringe, cavidad nasal, glándulas y del tracto aerodigestivo superior (Fig 1). Presenta una incidencia muy elevada, es letal, agresivo, recidiva con metástasis, presenta una elevada morbimortalidad por complicaciones postoperatorias y es responsable del 1-2 %, aproximadamente, de todas las muertes por cáncer ^(1-4).

Figura 1. Localización del cáncer de 

cabeza y cuello. Horton JD 2019 ⁽⁴⁾

No obstante, los avances tecnológicos en los últimos 50 años, tanto en los tratamientos específicos como en las técnicas quirúrgicas, su tasa de supervivencia general se mantiene constante alrededor del 63-66%.

Sus factores de riesgo son tabaco, alcohol y el virus del Papiloma Humano (VPH). Su prevalencia es mayor en el sexo masculino, específicamente en España es de 10:1 para el varón, aunque en los últimos años, debido al aumento del hábito tabáquico y alcohólico en la mujer este cociente se está viendo modificado ⁽⁵⁾.

Durante el desarrollo y la evolución del CECyC, el sistema inmunitario tiene un papel fundamental, mediante la acción sinérgica de una respuesta innata y una adaptativa. La exposición a las células tumorales incrementa la secreción de citoquinas proinflamatorias, las interleuquinas (IL-1β, IL-6, TNF-α) y de citoquinas antiinflamatorias (IL-2, IL-4, IL-10), estas últimas pueden verse afectadas por un estado nutricional deficiente, como es común en el paciente oncológico o por la neoplasia. Esta condición tiene como consecuencia una supresión del sistema inmunitario, por una variación de las células inmunocompetentes, por una desregulación en la producción de citoquinas pro-inflamatorias y por una consecuente intensificación del estado inflamatorio. La alteración en la respuesta antitumoral permite, por lo tanto, el libre desarrollo de la neoplasia. ^{(6, 7)}

El conjunto de la misma neoplasia y de sus tratamientos específicos, consistentes en la quimio-radioterapia (QRT) y cirugía, tiene en el organismo un efecto sinérgico devastador, que determina un estado tóxico con efectos secundarios importantes en la integridad de los tejidos locales El daño microvascular consecuente a la radioterapia produce hipoxia tisular, junto a una fibrosis, como resultado de un proceso reparativo por alteración de los fibroblastos. Estos factores predisponen al paciente a infecciones y complicaciones locales de la herida, aparición de fístulas y alterada cicatrización, además de infecciones y complicaciones generales (urinarias, respiratorias). Con un mecanismo en cascada el cuadro clínico se presenta crítico por las numerosas complicaciones postoperatorias que conducen a elevada morbimortalidad (Fig. 2). ⁽⁸⁾

La investigación científica actual está dirigida hacia el empleo en el soporte nutricional de fórmulas enterales inmunomoduladoras (INM) enriquecidas con arginina, ácidos grasos ω-3, nucleótidos etc.  Estos inmunonutrientes, con acción tanto nutritiva como farmacológica, modulando la respuesta inflamatoria/inmunitaria podrían prevenir la aparición de complicaciones en el paciente quirúrgico y representar una nueva estrategia, más eficaz que la fórmula polimérica estándar normo o hipercalórica y normo o hiperproteica, para contener la neoplasia y mejorar la calidad de vida ^(12-15) (Tabla 1). 

Figura 2. 

Efecto sinérgico entre neoplasia, quimioradioterapia (QRT) y cirugía ^{(3, 5-11, 16-20, 21-24).} 

El efecto de estos inmunonutrientes es coadyuvante: en la disminución de la esclerosis del tejido, suprimiendo la deposición excesiva de colágeno y en la mejora de la cicatrización de la herida; en la disminución de la inflamación y riesgo de infección; en la reducción de esofagitis, diarrea y pérdida de peso relacionadas con efecto tóxico; en la reducción de la incidencia, gravedad y aparición de mucositis durante la quimioterapia, en la mejora del peso, masa corporal magra y grasa en las neoplasias ^{(3, 5-11, 16-20, 21-24)}. 

Es noto que la optimización nutricional representa el cumplimiento del tratamiento, la mejora de los resultados clínicos y la rehabilitación del paciente ^(12,15).

Tabla 1.

 Farmaconutrientes más empleados y su acción

Inmunonutrientes	Principales mecanismos de acción
Glutamina	Mejora la respuesta de linfocitos T, la función de linfocitos B y macrófagos. Mejora la función de la mucosa intestinal. Disminuye la tasa de infecciones. Disminuye la estancia hospitalaria.
Arginina	Incrementa la respuesta de linfocitos T. Incrementa niveles de citoquinas en sangre. Incrementa secreción de insulina, prolactina y glucagón.
Ácidos grasos ꙍ-3	Incrementa niveles circulantes de Ig y de INF-ɣ. Mejora la función de neutrófilos. Aumenta el porcentaje de linfocitos T helper
Nucleótidos	Promueven síntesis de DNA y RNA Mejora la actividad de macrófagos y la función linfocitaria.

Adaptada de Gómez Candela C et al. (2021) ⁽²⁵⁾ 

Sobre los posibles efectos benéficos de la inmunonutrición en las patologías oncológicas se investiga desde hace 30 años. No obstante, es a partir del año 2000 cuando se ha intensificado la actividad investigativa. Gianotti et al. (2002) ⁽²⁶⁾ fueron unos de los pioneros, con un ensayo clínico aleatorizado en el que evaluaron el efecto de la INM pre- y perioperatoria en comparación con el grupo de control con la fórmula tradicional en pacientes sometidos a cirugía gastrointestinal. Observaron una menor incidencia de complicaciones infecciosas postoperatorias y una menor estancia hospitalaria (EMH) en los dos grupos con administración.

Además de determinar los beneficios clínicos, uno de los puntos cruciales de las investigaciones, es definir cuál es la dosis, la duración ideal y el momento más efectivo de la administración de inmunonutrientes (INM) pre, post o peri-operatoria. 

Otro factor determinante, para conocer la real eficacia de cada uno de los inmunonutrientes, es examinarlos de forma aislada, porque en una combinación de ingredientes, como se encuentran en las más comunes fórmulas comerciales, lo que se observa es un efecto sinérgico ⁽¹⁴⁾. 

Mueller et al. (2019) ⁽²⁷⁾ y Aeberhard C et al. (2018) ⁽²⁸⁾ observaron, en dos estudios muy similares, menor incidencia de complicaciones infecciosas postoperatorias y como consecuencia una fuerte reducción de la estancia hospitalaria media (EMH), que en realidad pareció muy excesiva en correlación con el dato precedente, en el subgrupo de intervención con INM preoperatoria, radioterapia previa y cirugía extensa. 

Efectos benéficos de la INM, tanto administrada pre- como perioperatoriamente fueron confirmados en el más actual de los metaanálisis con 24 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que publicaron Buzquurz F et al. (2020) ⁽²⁹⁾, se observó una intensa reducción de las infecciones generales y de la herida, sin embargo, ningún impacto, en cambio, en la mortalidad. A través de una administración postoperatoria de INM y para comprender mejor el efecto, Casas-Rodera P. et al. (2008) ⁽³⁰⁾ compararon dos fórmulas diferentes de INM, en dos grupos, una con arginina aislada, otra con la tríade arginina, ꙍ -3, nucleótidos y en el grupo de control la fórmula estándar. No se observaron grandes diferencias significativas ni beneficios clínicos entre los dos grupos de intervención con INM. 

Una reducción de 3,5 días de la estancia hospitalaria se encontró como resultado de una administración de INM postoperatoria, en la revisión sistemática de Stableforth WD et al. (2009) ⁽³¹⁾. Disminución que, efectivamente, no quedó muy clara porque no estaba asociada a ningún otro beneficio clínico. 

Vidal-Casariego A. et al. (2014) ⁽³²⁾ confirmaron en una revisión sistemática- metaanálisis, no obstante, las numerosas limitaciones relativas a los ensayos, el efecto benéfico de una INM tanto peri como sólo postoperatoria, asociándola a una reducción significativa de aparición de fístulas y de la estancia hospitalaria. 

De idéntica opinión que Casas-Rodera P et al.(2008) ⁽³⁰⁾, Barajas-Galindo DE et al. (2020) ⁽²¹⁾ quienes, en un estudio observacional retrospectivo, no confirmaron efectos benéficos de una INM postoperatoria a pacientes desnutridos, más bien relacionaban la aparición de fístulas con el grado de desnutrición del paciente.

Los primeros autores que evaluaron la suplementación perioperatoria de INM, fueron en el Synderman CH et al. (1999) ⁽³³⁾ administrando una dosis elevada de arginina respecto a todas las demás investigaciones (18,7g de arginina 5 días antes, y 12,5g, 8 días después de la intervención). En un ensayo de alta calidad metodológica observaron la reducción de las infecciones, sin embargo, no señalaron ningún impacto en la reducción de la estancia hospitalaria.

Felekis D et al. (2010) ⁽³⁴⁾, como otros autores precedentes, sucesivamente a una intervención con INM perioperatoria, observaron la reducción significativa de las complicaciones postoperatorias exclusivamente en el subgrupo de normo-nutridos. Resultados respaldados por Turnock A. et al. (2013) ⁽⁷⁾ unos años después.

Howes N et al. (2018) ⁽³⁵⁾, publicaron una revisión sistemática, recogida en la base de datos Cochrane, de 19 ECA, comparando INM peri y postoperatoria. A pesar del número tan elevado de participantes, 1099 en total, el tamaño de muestra era muy limitado, variando entre 8 y 209 sujetos. En este caso, no se encontraron pruebas significativas de que la inmunonutrición tuviera algún efecto real sobre la infección de la herida, complicaciones postoperatorias, estancia hospitalaria, mortalidad, etc.

El objetivo principal de esta revisión fue analizar la evidencia científica sobre la validez, la efectividad y el beneficio real de la INM, evaluando la reducción de parámetros clínicos tales como: infecciones locales/generales, aparición de fístulas, estancia media hospitalaria (EMH) y mortalidad. Será conveniente, además, determinar el momento más efectivo de administración de la inmuno-fórmula.

Método

Se realizó una revisión bibliográfica sobre el empleo de la inmuno-nutrición en el CECyC en los últimos 20 años, consultando las fuentes más determinantes y relevantes de la literatura científica. La investigación en este ámbito es tan limitada y enturbiada, por lo tanto, para examinar la evolución en el tiempo de los estudios y recopilar más información, no se ha impuesto en la búsqueda del proveedor ninguna restricción o filtro de antigüedad de los últimos 5 años. Los elementos de preferencia han sido revisiones sistemáticas y meta-análisis con Factor de Impacto (IF) mínimo > 1,5. La búsqueda bibliográfica comenzó en el mes de enero de 2022 y finalizó en el mes de abril de 2022. Se establecieron los criterios de elegibilidad de los artículos (Tablas 2 y 3). Todos los ensayos cumplían con los criterios de inclusión, excepto dos ensayos con tratamiento específico previo de radioterapia (RT), incluidos para observar la desviación durante el tratamiento y tener una panorámica más amplia de la cuestión, hasta la más reciente revisión sistemática/meta-análisis de agosto de 2018.

Tabla 2. 

Criterios de selección de artículos de la bibliografía

Criterios de inclusión de artículos

- Ensayos controlados aleatorios, revisiones sistemáticas y meta-análisis en seres humanos. - Publicaciones en inglés y/o español. - Pacientes > de 18 años diagnosticados de cabeza y cuello y sometidos a cirugía mayor electiva. - Cualquier estado nutricional: en riesgo de desnutrición, desnutrido o normo-nutrido. - Artículos “full text” o con acceso limitado, consultados a través de la página web sci-hub. - Grupo de intervención: fórmula enteral enriquecida con inmunonutrientes.  - Suplementación con arginina- ác.grasos ꙍ-3 – ARN de forma aislada o en un conjunto (fórmula Impact® oral/enteral). - Grupo de control: fórmula enteral con suplementación nutricional tradicional. - Momento de intervención de INM: pre, post y perioperatorio. - Recuperación postoperatoria después de inmunonutrición. - Estudios que evaluaran como resultados las complicaciones infecciosas postquirúrgicas generales y de la herida, aparición de fístulas, EMH (estancia media hospitalaria) y supervivencia.

Tabla 3.

 Criterios de selección de artículos de la bibliografía

Criterios de exclusión de artículos

- EC no aleatorios. - Revistas científicas de bajo nivel y bajo IF. - Pacientes con edad < a 18 años. -Artículos con pacientes que no padecieran cáncer de cabeza y cuello y que no fueran     sometidos a cirugía electiva. - Estudios que además de cirugía, incluyeran tratamientos previos de quimioterapia     previos. - Nutrición parenteral. - Estudios con INM diferente de la tríade arginina- ác.grasos ꙍ-3 – ARN. - Estudios con el utilizo de un placebo en el grupo de control.

Figura 3

Diagrama de flujo de la revisión bibliográfica

La reducción de la estancia hospitalaria de 3,5 días, observada en el grupo de intervención con INM postoperatoria, en la revisión de Stableforth et al. (2009) ⁽³¹⁾ se consideró muy poco clara, no asociándose a otros beneficios clínicos. El incremento de linfocitos CD4 y CD4/CD8 determinado en sólo un ensayo ⁽³⁶⁾ no correspondía, sin embargo, a una reducción de estancia hospitalaria (EMH). Análogo resultado muy contrastante, sucesivamente a INM postoperatoria, lo observaron Synderman CH et al. (1999) ⁽³³⁾. En el grupo de intervención evaluaron una incongruente disminución de EMH correspondiente a un aumento tanto de la infección de heridas como de aparición de fístulas. Aumento que los autores relacionaron con la técnica quirúrgica, con la gravedad de la patología y con el estado nutricional o incluso hipotizaron que la causa de dicho resultado fuese por algún efecto adverso de la INM (como en los pacientes septicémicos) que alterase de forma perjudicial la respuesta inflamatoria ⁽³³⁾.

A pesar de la administración postoperatoria de una fórmula con una dosis elevada de arginina, tampoco Barajas Galindo et al. (2020) ⁽²¹⁾ encontraron beneficios clínicos, en cambio observaron una mayor incidencia de fístulas en pacientes gravemente desnutridos de ambos grupos (Tabla 4), resultado relacionado con una baja ingesta de fórmula recibida. Además, la estancia hospitalaria no se puso en correlación con la inmunonutrición, por el contrario, con la presencia de fístulas que dependen de la desnutrición.

Vidal Casariego et al. (2014) ⁽³²⁾ en cambio (Tabla 5) en una revisión metaanálisis confirmaron el beneficio de la INM postoperatoria, a pesar de numerosas limitaciones del estudio. Determinaron una significativa reducción de fístulas ⁽³⁷⁾ además de una reducción de fístulas y EMH en otro ensayo ⁽³⁸⁾, consolidando la relación fístula-EMH. No se determinó, sin embargo, algún efecto sobre la infección de la herida u otras complicaciones.

En contraste con el resultado anterior, en la misma revisión de Stableforth et al. (2009) ⁽³¹⁾ y Riso S et al. (2000) ⁽³⁶⁾ confirmaron que la INM administrada en el postoperatorio, en pacientes desnutridos, mejoraba significativamente las principales complicaciones postquirúrgicas y la EMH, sin embargo, no mejoraba la aparición de fístula que presentaba la misma incidencia en los dos grupos (Tabla 4). Esto podría significar, por consiguiente,  que la INM no tiene efecto en la fístula o que  la EMH  no  dependa sólo  de  la fístula, hipótesis que fue confirmada por Luis DA et al. (2010) ⁽³⁹⁾ en la revisión sistemática de Casas Rodera et al. (2012) ⁽⁴⁰⁾ en un ensayo con comparación de una dosis de arginina elevada con otra con su mitad en los dos grupos, no obstante no se reportasen las limitaciones, el cegamiento estaba muy poco claro y la variabilidad entre ensayos era, como en otras revisiones, muy elevada (Tabla 5). 

Tanto Aeberhard C et al. (2018) ⁽²⁸⁾ como Mueller SA et al. (2019) ⁽²⁷⁾ observaron como resultado de una administración preoperatoria de INM, con radioterapia (RT) previa, una intensa disminución de incidencia de fístula y una reducción aún más elevada de la EMH (de 17 a sólo 6 días) en subgrupos de alto cumplimiento. Sin embargo, relacionaron la fuerte reducción de EMH con el proceso de optimización de alta hospitalaria Swiss DRG 2012 que penaliza una estancia prolongada. Confirmaron, por lo tanto, en acuerdo con Barajas Galindo et al. (2020) ⁽²¹⁾, que fístula y EMH dependen de la desnutrición subrayando asimismo la importancia del elevado cumplimiento, además de la presencia de arginina (Tabla 6). 

Howes N et al. (2018) ⁽³⁵⁾, han publicado, en la base de datos Cochrane, la más relevante y reciente revisión sobre la suplementación inmunomoduladora en pacientes con CECyC sometidos a cirugía electiva (Tabla 7); 19 ECA en total (INM post y perioperatoria, con exclusión de 3 ensayo que administraban otros tipos de inmunonutrientes). El diferente momento de administración no produjo diferencias significativas en los hallazgos, sin embargo, se observó que la INM proporcionada sólo postoperatoriamente (evaluada en 10 ECA, n = 747) podría reducir del 50% el riesgo de incidencia de fístula. Se redujo la EMH en 8 de 10 estudios en los que se analizó (n = 757) sin lograr confirmar este hallazgo por falta de pruebas, porque la INM no tuvo ningún efecto sobre la infección de la herida y sobre complicaciones generales. Menos aún se reportó algún efecto de los inmunonutrientes sobre la mortalidad ⁽³⁵⁾.

Discusión y conclusiones

El empleo de inmunonutrientes como nueva estrategia para contener la neoplasia de cáncer de cabeza y cuello, en pacientes sometidos a cirugía electiva, presenta considerables perplejidades. Existe una incongruencia, entre el uso de fórmulas inmuno-moduladoras y los resultados que son muy contrastantes, escasos e incompletos por falta de pruebas y por elevado número de limitaciones. No es posible confirmar la fuerza de la evidencia de sus reales beneficios. Evidencia tan necesaria con el fin de evaluar la rentabilidad de esta intervención y decidir si es conveniente sostener el ingente gasto diario de la fármaco-nutrición, frente a una posible reducción de los tratamientos, de la hospitalización de un paciente y una mejora en su calidad de vida, que es clínica y económicamente importante ⁽³⁵⁾. 

Casas-Rodera P. et al. ⁽³⁰⁾, en su ensayo demostraron que la tríada de inmunonutrienteas no tuviera un potencial mayor respecto a la administración de la sola arginina. Más determinante en la recuperación postoperatoria del paciente era, según los autores, el estado nutricional y la técnica quirúrgica, respecto al impacto que podría tener la INM.

Según la Calificación GRADE (Grade of Recommendation, Assessment, Development, and Evaluation) la evidencia del efecto sobre el beneficio real de la inmunonutrición, en la revisión de  Howes N et al. (2018) ⁽³⁵⁾, oscilaba entre baja (para la reducción de EMH y aparición de fístula) y muy baja (para la reducción de la infección de la herida y mortalidad), atribuible a un elevado número de limitaciones que análogamente caracterizan la mayoría de los ensayos clínicos evaluados en este ámbito y que se resumen en la Tabla 8. Numerosos sesgos atribuidos al intervalo de confianza muy amplio, a la heterogeneidad elevada, relevada en la tipología de fórmula, con arginina administrada aislada o en un conjunto de inmunonutrientes y correspondiente dosis, metodología y calidad científica de los estudios que variaba de baja a muy baja según la calificación del Sistema Grade.

Limitaciones, además, sobre la representatividad de la muestra como por ejemplo su tamaño y la edad de los individuos. Existía una gran diferencia en la edad media de los participantes de los diferentes estudios, cuyo rango variaba de 47 a 66 años, sin embargo, en el ensayo de Turnock A et al. (2013) ⁽⁷⁾ variaba de 28 a 68 años en el grupo de intervención y de 17 a 79 años en grupo control. Asimismo, las mujeres, en la inmensa mayoría de los ensayos, estaban infrarrepresentadas, al ser el CECyC un tipo de cáncer predominantemente masculino, actualmente con una inversión de tendencia por incremento del hábito tabáquico en el sexo femenino; la relación hombres/mujeres que se presentaba en los ensayos era de 65: 7. 

Una limitación presente en muchos ensayos es la falta de comunicación o la coexistencia de diferentes estados nutricionales en el momento del reclutamiento, esto complica, por lo tanto, la comparación de efectos y resultados. Conocer el estado nutricional previo podría ser la principal condición para el posterior desarrollo de fístula u otras complicaciones, lo que pone en evidencia la importancia de la valoración nutricional previa a la cirugía en pacientes con tumores de cabeza y cuello ^{(16, 41)}.

La Academia de Nutrición y Dietética Americana (AAND 2019) se expresa a favor de los ácidos grasos ꙍ-3, cuando la ingesta dietética es inadecuada, para estabilizar el peso corporal y limitar la pérdida de peso corporal, con grado de la recomendación: fuerte; imperativo y con grado C para el cáncer de CyC ⁽⁴²⁾.

Las Guías Australianas (2020) ⁽⁴³⁾ con grado C afirman que la fármaco-nutrición, en el preoperatorio, no tiene beneficio en comparación con una nutrición convencional, no obstante, se sugiere en el postoperatorio para reducir la estancia hospitalaria media (con grado B de la recomendación), sin tener claro el mecanismo y la evidencia sobre la reducción de complicaciones e infecciones. Su empleo debe durar al menos 7 días (grado C). 

Las Guías de la Sociedad Europea de Nutrición Clínica y Metabolismo (ESPEN, 2017), en cambio, sugieren el uso de ácidos grasos ꙍ-3 con nivel de evidencia y grado de la recomendación bajos en pacientes con cáncer avanzado, sometidos a quimioterapia y en riesgo de desnutrición. Todavía, no hay evidencia suficiente para recomendar su utilización en el CECyC ^{(42, 43)}. 

Definitivamente, no es posible confiar en los resultados y tampoco atribuirlos con certeza a las fórmulas inmunomoduladoras, por ser escasos, contrastantes y con un nivel de evidencia bajo o muy bajo, lo que pone de manifiesto que este tema sigue aún en desarrollo. Los científicos todavía no concuerdan un consenso común sobre la real eficacia de las fórmulas enterales inmunomoduladoras administradas en el preoperatorio en el CECyC. ^(27,28). 

Sin embargo, administradas postoperatoriamente, según algunos estudios podrían reducir la estancia hospitalaria media, porque se relacionan probablemente con una menor incidencia de fístulas, aunque con un mecanismo no muy bien claro por no haberse todavía demostrado ^(21,31,35). Se considera, además, que la suplementación perioperatoria de ácidos grasos ꙍ-3 pueda ser conveniente en pacientes oncológicos desnutridos o en riesgo de desnutrición exclusivamente para el mantenimiento de la masa magra y del peso ⁽⁴⁴⁾. 

Tabla 9.

 Principales limitaciones y fuentes de heterogeneidad clínica en los ensayos evaluados

Categoría	Ítem	Especificación
Variables del estudio	Metodología	Estudios retrospectivos con falta de acceso a datos, bajo rigor y calidad metodológica, variabilidad entre estudios, resultados incompletos y contrastantes, índice de confianza (IC) muy amplio y que incluye el valor nulo, comunicación insuficiente de la metodología y del cegamiento.
	Muestra	No representativa: por rango de edad muy amplio, por la relación desproporcionada entre ambos sexos de los participantes, por tamaño de la población en estudio no apropiado, además de una elevada heterogeneidad de las variables entre los participantes.
Intervención nutricional	Fórmula INM	≠ Tipología de fórmula INM: nutrientes administrados aislados o en una tríada (nucleótidos, arginina, ω-3). ≠ Momento de administración de la fórmula: pre, post o perioperatoria, diferencias además en la comparación entre administración perioperatoria en el grupo de intervención vs postoperatoria estándar en el grupo de control. ≠ Duración del tratamiento. ≠ Modalidad de administración de la fórmula: oral/enteral.  ≠ Dosis de inmunonutrientes entre los ensayos de una misma revisión bibliográfica.
Paciente	Neoplasia	≠ Tipología y estadio clínico de la neoplasia consideradas. Falta de      comunicación de datos. ≠ Tipología de cirugía. ≠ Gravedad del paciente.
	Estado nutricional	≠ Estado nutricional entre los participantes [bien nutrido, moderadamente/gravemente desnutrido]. ≠ Herramienta de evaluación del estado nutricional utilizada (NRS 2002, VGS-GP, MUST, MNA). ≠ Ingesta media de cada individuo participante al ensayo o falta de datos sobre el volumen recibido respecto al indicado.
	Follow-up y alta hospitalaria	≠ Criterios para el alta hospitalaria. Diferente duración del seguimiento de un participante:  hasta el alta hospitalaria, a los 30 días o por algunos meses.
Determinacio-nes	Herramienta de Evaluación Nutricional	≠ Herramienta de evaluación del estado nutricional utilizada en los estudios (NRS 2002, VGS-GP, MUST, MNA).
	Parámetros bioquímicos	≠ Parámetros analíticos empleados para evaluar el estado inflamatorio, la respuesta inmunitaria o el estado nutricional y determinados, además, en momentos diferentes.

Tabla adaptada de Gómez Candela C, 2021 ⁽³⁴⁾. Datos recopilados de referencias ^{(21-23, 31, 32, 35, 40)}

Un elevado porcentaje de los pacientes oncológicos, entre el 35% y 66% aproximadamente presentan desnutrición, en el momento del diagnóstico, relacionada con la patología ⁽²⁰⁾. A pesar de que aún no se puedan proponer, todavía, unas recomendaciones exactas y claras sobre el empleo de inmunonutrientes, punto fuerte de la investigación en este ámbito es la atención e importancia que se presta a la necesidad de la realización de un cribado y a una evaluación del estado nutricional del paciente oncológico sometido a cirugía. Junto a la necesidad de examinar, además, el volumen de ingesta de la fórmula, respecto a la suministrada, desde el momento que se ha visto una relación entre desnutrición y aparición de fístulas y por consiguiente incremento de la estancia hospitalaria. La finalidad es conseguir un tratamiento nutricional precoz y adecuado a sus exigencias, para evitar una desnutrición, relacionada con peor pronóstico clínico que compromete la supervivencia del paciente ^{(45, 46)} y grava en los costos sanitarios.

Recomendaciones para una futura investigación

Entre las recomendaciones, la principal es el diseño de un estudio “ad hoc” que presente una elevada calidad metodológica, baja variabilidad, un intervalo de confianza muy estrecho y un adecuado cegamiento. Será necesario un carácter prospectivo para evitar la indisponibilidad de datos necesarios. Así pues, una muestra representativa con un tamaño apropiado, justa relación entre sexos y rango de edad adecuado. Se evaluará el efecto de cada inmunonutriente aislado, evitando por lo tanto el enmascaramiento. Además, será imprescindible estandarizar en los ensayos parámetros como el estado nutricional y la herramienta de su evaluación, parámetros inmunológicos/bioquímicos y el momento específico de su determinación, así como el tipo de fórmula empleada, dosis, momento y duración de su administración. Por otro lado, se estandarizarán el tiempo de follow-up, los criterios de alta hospitalaria y, por último, la tipología de cáncer, cirugía, estadio clínico y la gravedad de los participantes.

Referencias

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